尹腊梅：论法官知法原则在商标行政纠纷中的适用

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非常荣幸获得臻溪生命科学优秀教育工作者，臻溪与珍惜同音，臻溪谷定向支持国科大生命与健康学科的建设与发展，是科学家团体与社会资本的有机结合，能很好地推动生命科学领域人才的培养。可以说，从本科到博士，姚红杰所从事的研究，与细胞未有任何直接联系。研究生能真正独立自主开展一个科研项目的培养周期大概需要1-2年以上，而一个训练有素的博士后从进入实验室到做出成果一般也就是2-3年左右。归国，挑战干细胞 我出国留学的目的就是学成后报效祖国。姚红杰在第五届全国发育生物学大会上作报告（受访者供图） 姚红杰在实验室辅导学生（受访者供图） 姚红杰在组会上辅导学生（受访者供图） 姚红杰课题组全体成员（受访者供图） 版权声明：凡本网注明来源：中国科学报、科学网、科学新闻杂志的所有作品，网站转载，请在正文上方注明来源和作者，且不得对内容作实质性改动。

接下来，我们将把更多精力用于研究临床疾病的致病机制以及用干细胞来研究致病基因对类器官形成的影响。经过2年的努力，他的研究有了新进展：最早发现并报道了染色质绝缘子结合蛋白CTCF不仅是一个RNA结合蛋白，而且与RNA结合蛋白DDX5存在于同一个复合物中。进一步通过结构分析和功能试验验证，他们最终提出了糖蛋白激素受体激活的推拉模型。

相关论文信息： https://doi.org/10.1038/s41586-021-03924-2 《中国科学报》 (2021-09-23 第1版 要闻)。糖蛋白激素受体为A类G蛋白偶联受体（GPCR），但与大多数A类GPCR不同，它包含由340~420个氨基酸构成的巨大N端胞外区结构域（ECD）。这意味着，只有继续解析失活状态下的糖蛋白激素受体结构，才能完整揭示该类受体的激活机制。他们想，也许在纯化蛋白过程中加入小分子抑制剂能使蛋白更加稳定。

这是第一个全长单独GPCR的电镜结构。虽然糖蛋白激素作用机制在整个家族是通用的，但与受体之间也存在特异性，仍然需要结构生物学来解答。

实际上，国内外对糖蛋白激素的关注由来已久。在9月22日发表于《自然》的一项研究中，中国科学院上海药物研究所（以下简称上海药物所）研究员徐华强、蒋轶、蒋华良等联合浙江大学教授张岩团队、北京协和医院院长张抒扬团队，打开了这个黑匣子。此外，我们还希望进一步解析FSH和TSH等受体结构，揭示不孕不育、甲亢或甲减等疾病的分子机制，为治疗相关疾病药物的研发提供结构基础。一般情况下，我们都是自己表达纯化配体，但折腾了两个月后，发现效果并不理想。

为此，她对文献中涉及的所有突变进行筛选，最后锁定了能够使受体持续性激活的突变S277I。虽然激活状态下的解析工作为后续研究奠定了重要基础，但仍然遇到了很多困难。10年前，徐华强团队就开始研究糖蛋白激素受体结构，但受限于当时的结构解析技术，研究仅开展两年便被迫搁置。后续实验证明了这一猜想，他们进而解决了CG配体的难题。

在开展这项研究之前，没有任何单独GPCR的冷冻电镜结构报道。另一类是促甲状腺激素（TSH）

另一类是促甲状腺激素（TSH）。10年前，徐华强团队就开始研究糖蛋白激素受体结构，但受限于当时的结构解析技术，研究仅开展两年便被迫搁置。

通过对比激活LHCGR结构，团队发现受体的ECD发生了大约45度偏转。在一次上网查资料时，她惊喜地发现医院有现成的CG处方药，如果使用处方药，可能效果会不错。进一步通过结构分析和功能试验验证，他们最终提出了糖蛋白激素受体激活的推拉模型。通过引入这一突变，不仅让受体更加稳定，还提高了受体的表达量。两年前，徐华强团队联合合作者重启该项目。通过查阅文献，段佳发现，糖蛋白激素受体存在很多点突变，这些突变会引起一系列疾病。

一类是促性腺激素，包括促黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）和绒毛膜促性腺激素（CG）。糖蛋白激素受体结构之所以难解，与其特殊性有密切关系。

在单颗粒冷冻电镜技术的加持下，研究团队最终解析了3个近原子分辨率的全长LHCGR处于激活状态下的结构，包括结合内源性激素CG的LHCGR（野生型）受体结构（4.3埃）、结合内源性激素CG的LHCGR（含持续性激活突变S277I）受体结构（3.8埃）以及结合内源性激素CG和小分子化合物Org43553的LHCGR（含持续性激活突变S277I）受体结构（3.2埃）。他们首次解析了糖蛋白激素受体，即全长促黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体（LHCGR）处于失活状态和多种激活状态下的4个结构，为糖蛋白激素如何识别与激活其受体提供了详细的分子机制，有助于临床开发替代激素治疗的小分子药物。

此外，结构信息缺乏也制约了靶向该类受体的小分子治疗药物研发。但对于糖蛋白激素受体的激活，配体仅仅与受体胞外域相互作用，在没有接触到受体跨膜区的情况下，仍然能够引起跨膜区构象的变化。

段佳说，以往解析GPCR时，都是配体与受体的跨膜区相互作用后，引起跨膜区的构象变化，进而激活受体。虽然激活状态下的解析工作为后续研究奠定了重要基础，但仍然遇到了很多困难。在9月22日发表于《自然》的一项研究中，中国科学院上海药物研究所（以下简称上海药物所）研究员徐华强、蒋轶、蒋华良等联合浙江大学教授张岩团队、北京协和医院院长张抒扬团队，打开了这个黑匣子。起底激活状态下的受体结构 糖蛋白激素主要分为两类。

而糖蛋白激素受体非常不稳定，可能纯化过程中就降解了。徐华强告诉《中国科学报》：因为结构特殊，糖蛋白激素受体很难重组表达。

在他看来，研究之所以成功，除了冷冻电镜技术的进步，还得益于上海药物所的技术和平台支撑、不同方向团队的精诚合作。体外获得全长激素受体可谓困难重重。

论文第一作者、上海药物所博士研究生段佳告诉《中国科学报》：摆在我们面前的第一个难题就是CG配体。糖蛋白激素受体结构解析只是第一步，也是最关键的一步。

激活人体细胞中的受体机制始终未知，极大限制了人们对该类受体的激素选择性。助攻小分子药物研发 近年来，小分子药物研发逐渐表现出巨大优势，也越来越受到患者和市场的青睐。后续实验证明了这一猜想，他们进而解决了CG配体的难题。徐华强表示：一方面，小分子药物可以口服，减少了患者身体痛苦和心理负担。

该结构域由富含亮氨酸的重复序列构成，且存在复杂的糖基化修饰。此外，除了传统的跨膜区，它还有一个较大的胞外区，也造成其表达非常不稳定。

作者：田瑞颖 来源： 中国科学报 发布时间：2021/9/23 9:32:07 选择字号：小 中 大 打开糖蛋白激素作用机制黑匣子 ■本报见习记者 田瑞颖 糖蛋白激素是辅助生殖、治疗甲状腺等疾病的关键药物。一般情况下，我们都是自己表达纯化配体，但折腾了两个月后，发现效果并不理想。

团队又尝试了很多办法，但效果并不明显。他们想，也许在纯化蛋白过程中加入小分子抑制剂能使蛋白更加稳定。